抗抑郁癥藥物原理

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在精神病發(fā)展的進(jìn)程中，有一些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，甚至從根本上改變了這個學(xué)科的面貌。比如弗洛伊德的精神分析說；Ugo Cerletti發(fā)明的電抽搐治療簡稱ECT；John Cade發(fā)掘了鋰鹽作為神經(jīng)藥物的應(yīng)用價值等等。而在這些改變游戲規(guī)則的發(fā)現(xiàn)中，大名鼎鼎的“百憂解”無疑牢牢占據(jù)了一席之地
  百憂解，主要成分為氟西汀Fluoxetine，是第一個成功上市的選擇性5-羥色胺5-HT再吸收抑制劑SSRI類抗抑郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸氟西汀。
  氟西汀由禮來公司于1972年發(fā)現(xiàn)，1987年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥，給當(dāng)時被抑郁癥困擾的患者們帶來了希望。也是從氟西汀開始，陸陸續(xù)續(xù)有SSRI類抗抑郁藥上市，它們開辟了抑郁癥藥物治療的新篇章，稱為最廣泛使用的抗抑郁類處方藥。三十年悄然流逝，越來越多的基于新機(jī)制新靶點(diǎn)的抗抑郁癥藥物登上市場舞臺，但氟西汀在臨床中十分常用，它是世界衛(wèi)生組織所列出的基本藥物之一，也是基本衛(wèi)生系統(tǒng)必不可少的重要藥品。

抗結(jié)核藥物的副作用
  抗抑郁藥物的研究起源最早要追溯到20世紀(jì)50年代先驅(qū)Nathan S?Kline的工作。Kline是紐約羅克蘭縣羅克蘭醫(yī)院的研究主任，當(dāng)時結(jié)核病肆虐，臨床醫(yī)生們在使用抗結(jié)核藥物治療病人的過程中，意外發(fā)現(xiàn)了此類藥物對病人有一種神奇的心理影響——它可以使病人表現(xiàn)出“不同尋?！钡目鞓?。報道以前你了Kline的注意，他開始進(jìn)行自己的抑郁癥藥物研究，并與精神分析家Mortimer Ostow在1957年的美國精神病協(xié)會年會上聯(lián)合發(fā)表了這方面的報告，得到了當(dāng)時學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。大家開始相信，藥物治療也能為抑郁癥患者帶來希望。自此，一種新的藥物類別——抗抑郁藥誕生了。
  早期的抗抑郁癥藥物多為三環(huán)類抗抑郁藥TCAs。這類藥物最早正式有抗結(jié)核藥物改造而來，其核心結(jié)構(gòu)為一個七元雜環(huán)，兩邊各鏈接一個苯環(huán)。它可以已知突觸前膜對去甲腎上腺素NA和五羥色胺5-HT的再攝取，增加二者的突出間隙中的濃度，以延長它們作用于相應(yīng)受體的時間，從而發(fā)揮抗抑郁作用。
  三環(huán)類的代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林等。其中阿米替林對伴失眠的抑郁癥患者療效較好；丙咪嗪對內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥更為理想，對精神病的抑郁癥狀效果較差；而氯丙咪嗪是治療強(qiáng)迫癥的首選藥物，同時也是美國FDA批準(zhǔn)的治療強(qiáng)迫癥的藥物之一；多塞平則對各類焦慮抑郁狀態(tài)效果較好。
  三環(huán)類藥物雖然被證實具有抗抑郁的效果，但也具有較為明顯的毒副作用。例如，治療安全窗小，有嚴(yán)重的心臟毒性，有抗膽堿作用表現(xiàn)為口感、便秘、視覺模糊、嗜睡、體重增加等，會引起體位性低血壓等。因此，科學(xué)家們一直致力于研發(fā)毒副作用更小、治療效果更好的藥物。

生理學(xué)發(fā)展指明新方向
  藥物的發(fā)展離不開生理學(xué)研究的推動。早期分析抑郁癥病人的尸檢樣本時，科學(xué)家們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自殺死亡的抑郁癥病人后腦中，5-羥色胺和其他代謝物5-羥基-吲哚乙酸的水平要比突發(fā)性死亡或心肌梗死病人低得多，這是否意味著人體內(nèi)5-HT水平可能和抑郁癥有關(guān)？
  1969年，一本名為 神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能 的書出版，書中詳細(xì)介紹了當(dāng)時中樞神經(jīng)生理學(xué)的“最新”知識，詳細(xì)闡述了5-HT在人體內(nèi)的合成、儲存、釋放、分解和再攝取的過程，這些過程符合5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)。同時，藥理學(xué)也有證據(jù)表明，與NA相似，5-HT與抑郁癥的病理密切相關(guān)。受此啟發(fā)，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而開始尋找毒性較小的單胺遞質(zhì)再攝取抑制劑，期望通過特定地抑制5-HT的再攝取來改善抑郁癥狀。
  現(xiàn)在我們知道，5-羥色胺也稱作血清素，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。同屬于這個家族的還有多巴胺DA、去甲腎上腺素NA等等，這些神經(jīng)遞質(zhì)都能在神經(jīng)元中合成，并能介導(dǎo)神經(jīng)信號傳遞，因此也與人類的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。
  隨著生物學(xué)科的發(fā)展，現(xiàn)代設(shè)計新藥物往往基于已經(jīng)確定的作用靶標(biāo)，借助強(qiáng)大的計算機(jī)輔助功能，來設(shè)計合成有作用的先導(dǎo)化合物。而回到1960年代，在當(dāng)時生理學(xué)水平有限的情況下，科學(xué)家們能從抑郁癥病人尸檢樣本分析中，敏銳的觀察到5-HT水平與抑郁癥的關(guān)聯(lián)，并開創(chuàng)性地提出了“選擇性再攝取抑制劑”的概念，在當(dāng)時確實是了不起的成就。

何為再攝取抑制劑？
5-HT在突觸前神經(jīng)元細(xì)胞中合成，釋放進(jìn)入突觸間隙，與突觸后神經(jīng)元上的受體家族結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)神經(jīng)信號傳遞。再此過程中，突觸前神經(jīng)元上的再攝取泵會將一部分游離的5-HT再次攝取，導(dǎo)致5-HT濃度降低。
SSRIs正是通過抑制再攝取泵來發(fā)揮作用，它使得突觸間隙的5-HT濃度升高。相似的作用原理，三環(huán)類抗抑郁癥藥可以同時抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，不具有選擇性；而氟西汀則只選擇性抑制5-HT的再吸收，并不影響多巴胺與去甲腎上腺素的生理作用，這也是它的優(yōu)勢之一。

不如人意的結(jié)構(gòu)改造
  1970年，禮來的藥物化學(xué)家Bryan Molloy和藥理學(xué)家Robert Rathburn開始合作，目的是開發(fā)一種新型抗抑郁藥物，能夠保留三環(huán)類抗抑郁藥物TCAs的活療活性，又能能夠克服TCAs的心臟毒性和抗膽堿能作用?；谠缙赥CAs研究的基礎(chǔ)，他們采取了藥物誘導(dǎo)的小鼠體溫降低模型對藥物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)苯海拉明和其他一些抗組胺類藥物也達(dá)到了和TCAs相同的效果。瑞典哥得堡大學(xué)的Arvid Carlsson和同事們則觀察到，苯海拉明除了拮抗組胺受體外，還能抑制單胺攝取，后者意味著它在治療抑郁癥方面會更有效果。
  基于上述發(fā)現(xiàn)，Molloy對苯海拉明進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化，合成了許多類似物。在第一輪改造時，他們保持了含有N-甲基乙基胺的側(cè)鏈不變，將苯海拉明的N，N-二甲基（二苯基甲氧基）-乙胺結(jié)構(gòu)演變?yōu)楸窖趸桨纺负?，設(shè)計合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物，并在Rathebun實驗室對這批新和成的分子進(jìn)行藥理測試，發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y94939（尼索西?。┚哂信cTCAs類抗抑郁藥物相同活性。而之后的體外靶點(diǎn)活性測試表明，尼索西汀與地昔帕明一樣，對去甲腎上腺素有再攝取抑制作用，而對5-HT和多巴胺的再攝取抑制作用則微弱很多。因此，科學(xué)家們繼續(xù)探索，試圖找到可以針對5-HT進(jìn)行抑制的藥物分子。
  然而，這樣的探索并不被看好，甚至受到了多方阻礙。例如，一位中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究方面的學(xué)術(shù)專家，在每季度訪問禮來公司時，都勸他們打消追求單胺攝取選擇性抑制劑的年頭，因為當(dāng)時其他科學(xué)家的觀點(diǎn)是，增強(qiáng)5-HT的再攝取不僅無法治療抑郁癥，反而會導(dǎo)致抑郁。但研究團(tuán)隊沒有放棄，幸虧有禮來CNS研究委員會顧問Slater的支持，這個項目總算沒有中斷。

氟西?。豪w毫之差
  我們必須知道的一個事實是，藥物化學(xué)是一門非常精妙的學(xué)科，即使只有細(xì)微的結(jié)構(gòu)差別，兩個分子的藥效也會有很大區(qū)別。在這個項目中，結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化也會改變分子對不同神經(jīng)遞質(zhì)的選擇。
  1971年，另一位推動氟西汀誕生的重要人物David T?Wong加入了研究團(tuán)隊。Wong出生于中國香gang，是當(dāng)時著名的生物化學(xué)家，過去的科研經(jīng)歷讓他十分熟悉5-HT對情緒調(diào)節(jié)的作用。在他的鼓勵下，研究小組又設(shè)計合成了第二批50多個化合物，并將這兩批化合物進(jìn)行篩選，以尋找可能選擇性抑制5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測試，發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y82816（氟西汀的草酸鹽形態(tài)）對5-HT再攝取表現(xiàn)出了非常好的選擇性。
  其實，氟西汀與同一系列的化合物結(jié)構(gòu)差別非常小。3-苯氧苯丙氨基化合物中2個苯環(huán)均無取代時，其對5-HT和NA的再攝取抑制活性Ki分別為102nM和200nM。而在苯氧基對位引入三氟甲基（氟西?。┖螅瑢?-HT再攝取抑制活性提高了6倍。不僅如此，氟西汀還具有較強(qiáng)的靶點(diǎn)選擇性，這意味著，氟西汀在抑制5-HT再攝取的同時，不會干擾其他神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能。

重建動物模型
  誰知，與尼索西汀不同，氟西汀在藥物誘導(dǎo)的小鼠體溫降低模型中竟然沒有顯出活性。原來，這一時期普遍采用的抗抑郁癥研究的動物模型是建立在早期三環(huán)類抗抑郁藥的基礎(chǔ)上的，因而特別適用于抑制去甲腎上腺素再攝取類藥物，但對氟西汀卻無法顯示處顯著的體內(nèi)活性。當(dāng)務(wù)之急，研究者需建立5-HT在體內(nèi)的再攝取抑制模型。
  經(jīng)過不斷摸索，Wong等科學(xué)家們建立了三種新的模型來評估氟西汀的抗抑郁活性。這三種動物模型分別是，小鼠強(qiáng)迫游泳實驗；習(xí)得性無助模型和嗅球切除模型。這三種模型中，氟西汀都表現(xiàn)出了良好的效果，最終使大家認(rèn)可了氟西汀。在此之后，這三種模型得到了廣泛使用。

臨床一波三折
  最終，1976年，在動物體內(nèi)的安全性實驗全部完成之后，禮來公司向FDA提交了臨床研究申請，首次對人服用氟西汀進(jìn)行臨床試驗研究。一期臨床進(jìn)展非常順利，氟西汀表現(xiàn)出良好的臨床安全性，很快準(zhǔn)備好進(jìn)入第二階段：尋找治療抑郁癥患者的有效性指標(biāo)。
  在當(dāng)時，禮來公司還有其他更靠前的后選藥物需要考察，加入缺乏精神病學(xué)方面經(jīng)驗豐富的臨床研究人員，氟西汀的臨床二期試驗一度陷入僵局。在資源有限的情況下，二期臨床一開始只能以一個相對小的規(guī)模進(jìn)行。然而，不行的使再次發(fā)生了：在這一批小規(guī)模人群中，氟西汀被發(fā)現(xiàn)無效。
  這給整個項目組帶來了極大的打擊。好在，研究小組經(jīng)過分析之后，認(rèn)為實驗失敗可能要?dú)w咎于志愿患者的類型——因為這批患者在先前的治療中對其他的抗抑郁療法也沒有反應(yīng)。大家振作精神，繼續(xù)推進(jìn)，在另一群抑郁癥患者中重新實驗，終于取得了良好的結(jié)果。
  1981年，氟西汀的臨床III期實驗開始，于1983年順利完成。結(jié)果顯示，氟西汀對抑郁癥療效顯著，且副作用輕。這些實驗的臨床結(jié)果匯編在100多卷2英寸的活頁夾中，交給美國FDA，用于申請上市。從第一次人體給藥，到完成所有的實驗，提交材料，一共花費(fèi)了七年多的時間。
  但是對氟西汀和研究團(tuán)隊的考驗還沒有結(jié)束。

遭遇藥物搶發(fā)

  巨虎同一時間，1982年，阿斯利康制藥公司在歐洲率先退出了治療抑郁癥的藥物齊美利定。無獨(dú)有偶，齊美利定也是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑。禮來公司失去了第一個向尸長推出SSRI的機(jī)會。
  然而，齊美利定上市后不就，就爆出會引發(fā)一些罕見的副作用，尤其是引流類流感綜合征。為了避免更大的損失，阿斯利康立即終止了有關(guān)SSRI的所有研究。這無疑給了禮來一線生機(jī)。
  1983年10月，禮來公司研發(fā)團(tuán)隊代表與FAD咨詢委員會見面，期望他們能綜合評價氟西汀的臨床研究結(jié)果及獲批上市的可能性。兩年后，也就是1985年10月，F(xiàn)DA咨詢委員召開會議，討論氟西汀的上市申請。雖然有人質(zhì)疑氟西汀可能產(chǎn)生類似于齊美利定引發(fā)的流感樣反應(yīng)，但咨詢委員會成員認(rèn)為，兩者結(jié)構(gòu)有明顯區(qū)別，這種特殊的副作用可能是齊美利定特有的，并一致建議批準(zhǔn)氟西汀治療抑郁癥。
  在研究團(tuán)隊焦急的等待中，1987年12月29日，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)鹽酸氟西汀上市。1988年1月，禮來公司一商品名Prozac百憂解成功推出5-HT再攝取抑制劑氟西汀，用于治療抑郁癥。研究團(tuán)隊多年來承受的壓力與質(zhì)疑，終于在此刻被歡樂代替。
  氟西汀療效確切，副反應(yīng)輕，上市之后廣受歡迎，銷售額連年增長，1988年全球銷售額突破1億美元，1992年突破10億大關(guān)，成為第一個年銷售額突破10億大關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。1999年銷售額更是達(dá)到了26.13億，為全球第6暢銷藥品。2001年專利到期后，專利藥市場銷售額下降明顯，但氟西汀的總處方量未受影響。
  氟西汀的一戰(zhàn)成名給各大只要公司指引了新的方向，一大批公司加入5-HT再攝取抑制劑開發(fā)的行列，資金注入和研究人員的努力使得短短幾年之內(nèi)就有帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭等一系列SSRIs類抗抑郁藥進(jìn)入市場。給抑郁癥患者帶來了新的希望。

科學(xué)的發(fā)展是一個不斷累積的過程。神經(jīng)科學(xué)的先驅(qū)們提供了生理學(xué)基礎(chǔ)、開創(chuàng)性的設(shè)計思路，研究團(tuán)隊又通過深入的思考和不懈的努力來驗證思路，遭受懷疑、嘲笑也不放棄，才最終取得了突破性的成果。就像David T?Wong在三十年以后回顧氟西汀的研發(fā)智之路時說的那樣：
It is essential that ideas are steadfastly championed by passionate belivers to achieve the final goal.
人，其實不需要太多的東西，只要健康快樂的活著，真誠的愛著，哪怕在陰暗，也不失為一種負(fù)有。

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好誒

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感謝，三連三連

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抑郁可以用藥物治療？

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瓜子文章，我就說眼熟