抗抑郁癥藥物原理

154307

在精神病發(fā)展的進(jìn)程中，有一些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，甚至從根本上改變了這個學(xué)科的面貌。比如弗洛伊德的精神分析說；Ugo Cerletti發(fā)明的電抽搐治療簡稱ECT；John Cade發(fā)掘了鋰鹽作為神經(jīng)藥物的應(yīng)用價值等等。而在這些改變游戲規(guī)則的發(fā)現(xiàn)中，大名鼎鼎的“百憂解”無疑牢牢占據(jù)了一席之地
  百憂解，主要成分為氟西汀Fluoxetine，是第一個成功上市的選擇性5-羥色胺5-HT再吸收抑制劑SSRI類抗抑郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸氟西汀。
  氟西汀由禮來公司于1972年發(fā)現(xiàn)，1987年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥，給當(dāng)時被抑郁癥困擾的患者們帶來了希望。也是從氟西汀開始，陸陸續(xù)續(xù)有SSRI類抗抑郁藥上市，它們開辟了抑郁癥藥物治療的新篇章，稱為最廣泛使用的抗抑郁類處方藥。三十年悄然流逝，越來越多的基于新機(jī)制新靶點的抗抑郁癥藥物登上市場舞臺，但氟西汀在臨床中十分常用，它是世界衛(wèi)生組織所列出的基本藥物之一，也是基本衛(wèi)生系統(tǒng)必不可少的重要藥品。

抗結(jié)核藥物的副作用
  抗抑郁藥物的研究起源最早要追溯到20世紀(jì)50年代先驅(qū)Nathan S?Kline的工作。Kline是紐約羅克蘭縣羅克蘭醫(yī)院的研究主任，當(dāng)時結(jié)核病肆虐，臨床醫(yī)生們在使用抗結(jié)核藥物治療病人的過程中，意外發(fā)現(xiàn)了此類藥物對病人有一種神奇的心理影響——它可以使病人表現(xiàn)出“不同尋?！钡目鞓?。報道以前你了Kline的注意，他開始進(jìn)行自己的抑郁癥藥物研究，并與精神分析家Mortimer Ostow在1957年的美國精神病協(xié)會年會上聯(lián)合發(fā)表了這方面的報告，得到了當(dāng)時學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。大家開始相信，藥物治療也能為抑郁癥患者帶來希望。自此，一種新的藥物類別——抗抑郁藥誕生了。
  早期的抗抑郁癥藥物多為三環(huán)類抗抑郁藥TCAs。這類藥物最早正式有抗結(jié)核藥物改造而來，其核心結(jié)構(gòu)為一個七元雜環(huán)，兩邊各鏈接一個苯環(huán)。它可以已知突觸前膜對去甲腎上腺素NA和五羥色胺5-HT的再攝取，增加二者的突出間隙中的濃度，以延長它們作用于相應(yīng)受體的時間，從而發(fā)揮抗抑郁作用。
  三環(huán)類的代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林等。其中阿米替林對伴失眠的抑郁癥患者療效較好；丙咪嗪對內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥更為理想，對精神病的抑郁癥狀效果較差；而氯丙咪嗪是治療強迫癥的首選藥物，同時也是美國FDA批準(zhǔn)的治療強迫癥的藥物之一；多塞平則對各類焦慮抑郁狀態(tài)效果較好。
  三環(huán)類藥物雖然被證實具有抗抑郁的效果，但也具有較為明顯的毒副作用。例如，治療安全窗小，有嚴(yán)重的心臟毒性，有抗膽堿作用表現(xiàn)為口感、便秘、視覺模糊、嗜睡、體重增加等，會引起體位性低血壓等。因此，科學(xué)家們一直致力于研發(fā)毒副作用更小、治療效果更好的藥物。

生理學(xué)發(fā)展指明新方向
  藥物的發(fā)展離不開生理學(xué)研究的推動。早期分析抑郁癥病人的尸檢樣本時，科學(xué)家們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自殺死亡的抑郁癥病人后腦中，5-羥色胺和其他代謝物5-羥基-吲哚乙酸的水平要比突發(fā)性死亡或心肌梗死病人低得多，這是否意味著人體內(nèi)5-HT水平可能和抑郁癥有關(guān)？
  1969年，一本名為 神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能 的書出版，書中詳細(xì)介紹了當(dāng)時中樞神經(jīng)生理學(xué)的“最新”知識，詳細(xì)闡述了5-HT在人體內(nèi)的合成、儲存、釋放、分解和再攝取的過程，這些過程符合5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)。同時，藥理學(xué)也有證據(jù)表明，與NA相似，5-HT與抑郁癥的病理密切相關(guān)。受此啟發(fā)，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而開始尋找毒性較小的單胺遞質(zhì)再攝取抑制劑，期望通過特定地抑制5-HT的再攝取來改善抑郁癥狀。
  現(xiàn)在我們知道，5-羥色胺也稱作血清素，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。同屬于這個家族的還有多巴胺DA、去甲腎上腺素NA等等，這些神經(jīng)遞質(zhì)都能在神經(jīng)元中合成，并能介導(dǎo)神經(jīng)信號傳遞，因此也與人類的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。
  隨著生物學(xué)科的發(fā)展，現(xiàn)代設(shè)計新藥物往往基于已經(jīng)確定的作用靶標(biāo)，借助強大的計算機(jī)輔助功能，來設(shè)計合成有作用的先導(dǎo)化合物。而回到1960年代，在當(dāng)時生理學(xué)水平有限的情況下，科學(xué)家們能從抑郁癥病人尸檢樣本分析中，敏銳的觀察到5-HT水平與抑郁癥的關(guān)聯(lián)，并開創(chuàng)性地提出了“選擇性再攝取抑制劑”的概念，在當(dāng)時確實是了不起的成就。

何為再攝取抑制劑？
5-HT在突觸前神經(jīng)元細(xì)胞中合成，釋放進(jìn)入突觸間隙，與突觸后神經(jīng)元上的受體家族結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)神經(jīng)信號傳遞。再此過程中，突觸前神經(jīng)元上的再攝取泵會將一部分游離的5-HT再次攝取，導(dǎo)致5-HT濃度降低。
SSRIs正是通過抑制再攝取泵來發(fā)揮作用，它使得突觸間隙的5-HT濃度升高。相似的作用原理，三環(huán)類抗抑郁癥藥可以同時抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，不具有選擇性；而氟西汀則只選擇性抑制5-HT的再吸收，并不影響多巴胺與去甲腎上腺素的生理作用，這也是它的優(yōu)勢之一。

不如人意的結(jié)構(gòu)改造
  1970年，禮來的藥物化學(xué)家Bryan Molloy和藥理學(xué)家Robert Rathburn開始合作，目的是開發(fā)一種新型抗抑郁藥物，能夠保留三環(huán)類抗抑郁藥物TCAs的活療活性，又能能夠克服TCAs的心臟毒性和抗膽堿能作用?；谠缙赥CAs研究的基礎(chǔ)，他們采取了藥物誘導(dǎo)的小鼠體溫降低模型對藥物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)苯海拉明和其他一些抗組胺類藥物也達(dá)到了和TCAs相同的效果。瑞典哥得堡大學(xué)的Arvid Carlsson和同事們則觀察到，苯海拉明除了拮抗組胺受體外，還能抑制單胺攝取，后者意味著它在治療抑郁癥方面會更有效果。
  基于上述發(fā)現(xiàn)，Molloy對苯海拉明進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化，合成了許多類似物。在第一輪改造時，他們保持了含有N-甲基乙基胺的側(cè)鏈不變，將苯海拉明的N，N-二甲基（二苯基甲氧基）-乙胺結(jié)構(gòu)演變?yōu)楸窖趸桨纺负耍O(shè)計合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物，并在Rathebun實驗室對這批新和成的分子進(jìn)行藥理測試，發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y94939（尼索西?。┚哂信cTCAs類抗抑郁藥物相同活性。而之后的體外靶點活性測試表明，尼索西汀與地昔帕明一樣，對去甲腎上腺素有再攝取抑制作用，而對5-HT和多巴胺的再攝取抑制作用則微弱很多。因此，科學(xué)家們繼續(xù)探索，試圖找到可以針對5-HT進(jìn)行抑制的藥物分子。
  然而，這樣的探索并不被看好，甚至受到了多方阻礙。例如，一位中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究方面的學(xué)術(shù)專家，在每季度訪問禮來公司時，都勸他們打消追求單胺攝取選擇性抑制劑的年頭，因為當(dāng)時其他科學(xué)家的觀點是，增強5-HT的再攝取不僅無法治療抑郁癥，反而會導(dǎo)致抑郁。但研究團(tuán)隊沒有放棄，幸虧有禮來CNS研究委員會顧問Slater的支持，這個項目總算沒有中斷。

氟西?。豪w毫之差
  我們必須知道的一個事實是，藥物化學(xué)是一門非常精妙的學(xué)科，即使只有細(xì)微的結(jié)構(gòu)差別，兩個分子的藥效也會有很大區(qū)別。在這個項目中，結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化也會改變分子對不同神經(jīng)遞質(zhì)的選擇。
  1971年，另一位推動氟西汀誕生的重要人物David T?Wong加入了研究團(tuán)隊。Wong出生于中國香gang，是當(dāng)時著名的生物化學(xué)家，過去的科研經(jīng)歷讓他十分熟悉5-HT對情緒調(diào)節(jié)的作用。在他的鼓勵下，研究小組又設(shè)計合成了第二批50多個化合物，并將這兩批化合物進(jìn)行篩選，以尋找可能選擇性抑制5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測試，發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y82816（氟西汀的草酸鹽形態(tài)）對5-HT再攝取表現(xiàn)出了非常好的選擇性。
  其實，氟西汀與同一系列的化合物結(jié)構(gòu)差別非常小。3-苯氧苯丙氨基化合物中2個苯環(huán)均無取代時，其對5-HT和NA的再攝取抑制活性Ki分別為102nM和200nM。而在苯氧基對位引入三氟甲基（氟西?。┖?，對5-HT再攝取抑制活性提高了6倍。不僅如此，氟西汀還具有較強的靶點選擇性，這意味著，氟西汀在抑制5-HT再攝取的同時，不會干擾其他神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能。

重建動物模型
  誰知，與尼索西汀不同，氟西汀在藥物誘導(dǎo)的小鼠體溫降低模型中竟然沒有顯出活性。原來，這一時期普遍采用的抗抑郁癥研究的動物模型是建立在早期三環(huán)類抗抑郁藥的基礎(chǔ)上的，因而特別適用于抑制去甲腎上腺素再攝取類藥物，但對氟西汀卻無法顯示處顯著的體內(nèi)活性。當(dāng)務(wù)之急，研究者需建立5-HT在體內(nèi)的再攝取抑制模型。
  經(jīng)過不斷摸索，Wong等科學(xué)家們建立了三種新的模型來評估氟西汀的抗抑郁活性。這三種動物模型分別是，小鼠強迫游泳實驗；習(xí)得性無助模型和嗅球切除模型。這三種模型中，氟西汀都表現(xiàn)出了良好的效果，最終使大家認(rèn)可了氟西汀。在此之后，這三種模型得到了廣泛使用。

臨床一波三折
  最終，1976年，在動物體內(nèi)的安全性實驗全部完成之后，禮來公司向FDA提交了臨床研究申請，首次對人服用氟西汀進(jìn)行臨床試驗研究。一期臨床進(jìn)展非常順利，氟西汀表現(xiàn)出良好的臨床安全性，很快準(zhǔn)備好進(jìn)入第二階段：尋找治療抑郁癥患者的有效性指標(biāo)。
  在當(dāng)時，禮來公司還有其他更靠前的后選藥物需要考察，加入缺乏精神病學(xué)方面經(jīng)驗豐富的臨床研究人員，氟西汀的臨床二期試驗一度陷入僵局。在資源有限的情況下，二期臨床一開始只能以一個相對小的規(guī)模進(jìn)行。然而，不行的使再次發(fā)生了：在這一批小規(guī)模人群中，氟西汀被發(fā)現(xiàn)無效。
  這給整個項目組帶來了極大的打擊。好在，研究小組經(jīng)過分析之后，認(rèn)為實驗失敗可能要歸咎于志愿患者的類型——因為這批患者在先前的治療中對其他的抗抑郁療法也沒有反應(yīng)。大家振作精神，繼續(xù)推進(jìn)，在另一群抑郁癥患者中重新實驗，終于取得了良好的結(jié)果。
  1981年，氟西汀的臨床III期實驗開始，于1983年順利完成。結(jié)果顯示，氟西汀對抑郁癥療效顯著，且副作用輕。這些實驗的臨床結(jié)果匯編在100多卷2英寸的活頁夾中，交給美國FDA，用于申請上市。從第一次人體給藥，到完成所有的實驗，提交材料，一共花費了七年多的時間。
  但是對氟西汀和研究團(tuán)隊的考驗還沒有結(jié)束。

遭遇藥物搶發(fā)

  巨虎同一時間，1982年，阿斯利康制藥公司在歐洲率先退出了治療抑郁癥的藥物齊美利定。無獨有偶，齊美利定也是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑。禮來公司失去了第一個向尸長推出SSRI的機(jī)會。
  然而，齊美利定上市后不就，就爆出會引發(fā)一些罕見的副作用，尤其是引流類流感綜合征。為了避免更大的損失，阿斯利康立即終止了有關(guān)SSRI的所有研究。這無疑給了禮來一線生機(jī)。
  1983年10月，禮來公司研發(fā)團(tuán)隊代表與FAD咨詢委員會見面，期望他們能綜合評價氟西汀的臨床研究結(jié)果及獲批上市的可能性。兩年后，也就是1985年10月，F(xiàn)DA咨詢委員召開會議，討論氟西汀的上市申請。雖然有人質(zhì)疑氟西汀可能產(chǎn)生類似于齊美利定引發(fā)的流感樣反應(yīng)，但咨詢委員會成員認(rèn)為，兩者結(jié)構(gòu)有明顯區(qū)別，這種特殊的副作用可能是齊美利定特有的，并一致建議批準(zhǔn)氟西汀治療抑郁癥。
  在研究團(tuán)隊焦急的等待中，1987年12月29日，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)鹽酸氟西汀上市。1988年1月，禮來公司一商品名Prozac百憂解成功推出5-HT再攝取抑制劑氟西汀，用于治療抑郁癥。研究團(tuán)隊多年來承受的壓力與質(zhì)疑，終于在此刻被歡樂代替。
  氟西汀療效確切，副反應(yīng)輕，上市之后廣受歡迎，銷售額連年增長，1988年全球銷售額突破1億美元，1992年突破10億大關(guān)，成為第一個年銷售額突破10億大關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。1999年銷售額更是達(dá)到了26.13億，為全球第6暢銷藥品。2001年專利到期后，專利藥市場銷售額下降明顯，但氟西汀的總處方量未受影響。
  氟西汀的一戰(zhàn)成名給各大只要公司指引了新的方向，一大批公司加入5-HT再攝取抑制劑開發(fā)的行列，資金注入和研究人員的努力使得短短幾年之內(nèi)就有帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭等一系列SSRIs類抗抑郁藥進(jìn)入市場。給抑郁癥患者帶來了新的希望。

科學(xué)的發(fā)展是一個不斷累積的過程。神經(jīng)科學(xué)的先驅(qū)們提供了生理學(xué)基礎(chǔ)、開創(chuàng)性的設(shè)計思路，研究團(tuán)隊又通過深入的思考和不懈的努力來驗證思路，遭受懷疑、嘲笑也不放棄，才最終取得了突破性的成果。就像David T?Wong在三十年以后回顧氟西汀的研發(fā)智之路時說的那樣：
It is essential that ideas are steadfastly championed by passionate belivers to achieve the final goal.
人，其實不需要太多的東西，只要健康快樂的活著，真誠的愛著，哪怕在陰暗，也不失為一種負(fù)有。

152453

好誒

151292

感謝，三連三連

155221

感謝

59254

抑郁可以用藥物治療？

150623

GOOD

153899

瓜子文章，我就說眼熟